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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

多地奋力冲刺稳增长******

　　中央经济工作会议提出，突出做好稳增长、稳就业、稳物价工作，有效防范化解重大风险，推动经济运行整体好转，实现质的有效提升和量的合理增长，为全面建设社会主义现代化国家开好局起好步。

　　明年是全面贯彻落实党的二十大精神的开局之年，做好经济工作十分重要。当前，多地纷纷抢抓时间窗口，全力以赴冲刺经济稳增长，并为明年经济社会发展夯实基础。

　　巩固经济回稳向好态势

　　近一段时间以来，多地相继召开会议，释放奋力“拼经济”强烈信号，并提前谋划明年经济工作。

　　12月1日，河北省召开会议指出，当前各项工作已进入攻坚冲刺、决战决胜的关键时期，要扎实实施国家和省稳经济一揽子政策与接续措施，巩固经济回稳向上态势；12月1日至2日，河南省召开专题会议研究谋划明年经济工作，提出要着力扬优势、补短板、强弱项、稳底盘、激活力、增动能，推动经济实现质的有效提升和量的合理增长。

　　12月2日，上海市召开座谈会，提出抓好重大工程建设，推动重点区域发力；也要着力锻长板、补短板、固底板。黑龙江省日前提出，要坚持问题导向，聚焦今年经济运行工作中的短板弱项，逐一谋划具有针对性和可操作性的措施。

　　从具体抓手来看，稳工业、扩投资、促消费仍是“重头戏”。贵州省提出，要把产业发展摆在首要位置，坚定不移推动新型工业化，大力推进产业强省建设，全面增强优势支柱产业核心竞争力；福建省要求，强化项目攻坚，用足用好政策性开发性金融工具、专项债券、专项借款等，加快推进各类投资项目建设进度，谋划生成更多大项目，推动形成更多实物工作量；安徽省提出，促进消费加快恢复，统筹抓好促消费系列政策、生活服务业纾困等政策落地实施，加大汽车、家电等大宗商品促销，结合城市功能品质活力提升促进房地产健康发展……

　　近日，多个省份还纷纷“组团出海”拓市场，其中既有广东、浙江、江苏、福建等传统外贸大省，也包括四川、湖南这样的内陆省份。

　　四季度对全年经济运行十分重要。仲量联行大中华区首席经济学家兼研究部总监庞溟表示，各地区各部门应努力抓住四季度关键期、年初开局期、政策窗口期，全方位、多维度发力，巩固经济回稳向好态势。

　　把稳增长放在突出位置

　　中央经济工作会议提出，明年要坚持稳字当头、稳中求进，继续实施积极的财政政策和稳健的货币政策，加大宏观政策调控力度，加强各类政策协调配合，形成共促高质量发展合力。积极的财政政策要加力提效，稳健的货币政策要精准有力，产业政策要发展和安全并举，科技政策要聚焦自立自强，社会政策要兜牢民生底线。

　　稳增长，要以自身发展的确定性有效应对外部环境的不确定性。植信投资首席经济学家兼研究院院长连平表示，明年我国经济依然存在下行压力，转型到了关键时期，需要紧紧围绕稳中求进的总基调，将逆周期与跨周期政策通盘考虑和有机结合，统筹推进各项经济工作。

　　“经济增长与就业是同向关系，没有合理的增长，就业就不可能得到保障。稳就业和稳物价则可以共同保证人民生活水平。”连平表示，所有“稳”的前提是不发生系统性风险，因此防范化解重大风险是经济工作的重中之重。

　　稳增长，要进一步激发全社会干事创业活力。中银证券首席经济学家徐高认为，明年经济工作的重点在“三稳”和“四敢”。“三稳”是明年经济工作的重心，即稳增长、稳就业和稳物价；“四敢”则是“让干部敢为、地方敢闯、企业敢干、群众敢首创”，“四敢”导向有利于调动各方摸索试错的积极性，有利于推进经济发展。

　　“当各方都‘敢为’‘敢闯’‘敢干’和‘敢首创’的时候，活力和积极性就会被激发出来，中国经济就一定会好。”徐高说。

　　对于稳增长的预期目标，近期多位经济学家提出了分析建议。比如，全国政协经济委员会副主任刘世锦建议，明年应提出不低于5%的增长目标。由于今年基数低，如果明年上半年能够大部分或者全面摆脱疫情冲击的影响，各项稳增长措施落实到位，尤其是改革开放加大力度，稳预期、稳信心见到成效，实际增速还可能更高一些，应力争今明两年平均增速达到5%左右。中国首席经济学家论坛副理事长屈宏斌则撰文表示，明年我国经济的合理增长区间应为6%至7%。这个区间意味着在今年较低的增长基数上，明年经济明显恢复，今明两年平均增速有望达到5%左右，与2020年—2021年的两年平均增速持平。

　　增强经济增长内生动力

　　稳增长，要着力激发内生动力。中央经济工作会议指出，要着力扩大国内需求，充分挖掘国内市场潜力，提升内需对经济增长的拉动作用。

　　庞溟认为，预计下一阶段的工作将针对社会有效需求偏弱的矛盾，以消费的基础作用和投资的关键作用为支撑，重点着眼于扩大国内需求，以加快重大项目建设、促进制造业产业升级、扩大有效投资为抓手，以深挖潜、重视大宗消费、促进消费复苏为补充，通过稳定市场主体信心和居民部门预期、调动企业部门和社会资本积极性，推动稳增长、稳就业、稳物价政策举措有效实施、接续发力。

　　连平表示，明年在出口面临较大下行压力和消费恢复仍可能受疫情影响出现波动的情况下，基建投资和制造业投资仍将继续扛起“稳投资、促增长”大旗。较大的财政支持力度和较为充裕的项目储备，将成为明年基建投资继续保持较快增长的两大支撑。随着技改投资和高技术投资需求的不断释放、民企经营状况的改善带动投资积极性的提升和金融信贷的大力支持，制造业投资也有望继续维持较高增长。

　　中国首席经济学家论坛理事王军表示，要大力提振市场信心，切实落实“两个毫不动摇”，增强我国社会主义现代化建设动力和活力。当前我国经济面临的诸多问题，核心一点是预期转弱，特别是民间资本对于未来的信心和预期不足。因此，2023年国家将更加重视激发民间资本的活力，以增强经济发展的内生动力。

　　“当前，我国经济仍然面临较大的下行压力，但我国应对冲击能力强、政策回旋余地大的优势并没有改变。随着经济政策更多向短期稳增长和长期促发展聚焦，更加注重激发各方活力，中国经济一定能加速回稳向好。”徐高表示。（本报记者 熊 丽）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）